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Top-Thema: Medizintechnik

Ob neue Anforderungen an den Reinraum durch personalisierte Medizin, Real-Time-Methoden zur Bestimmung von Bakterien oder innovative Containment-Lösungen – lesen Sie hier mehr über die Reinraum-Trends in der Medizintechnik.

Isolatoren gewinnen in der Pharmaindustrie an Bedeutung*

Die Firma SKAN ist auf die Herstellung von Isolatoren spezialisiert und hat deren Entwicklung maßgeblich mitbestimmt. Im Interview spricht Richard Denk über die Zukunft der Isolatortechnik und gibt einen Einblick in seinen Vortrag auf der Cleanzone Conference.

„Isolatoren in der pharmazeutischen Industrie werden weiterhin an Bedeutung gewinnen. Dafür sind zwei Faktoren verantwortlich. Zum einen wächst der Markt für innovative Biotechnologie-Produkte und somit der sterile und aseptische Bereich, um sie herzustellen.“

Richard Denk

Herr Denk, wie hat SKAN die Isolatoren-Entwicklung mitgestaltet?

„Die Firma SKAN produziert seit Jahrzehnten Isolatoren und hat hierzu viele wissenschaftliche Publikationen speziell zum Thema aseptische Herstellung verfasst. Dass Isolatoren heute in der aseptischen Produktion eingesetzt werden, wurde maßgeblich dadurch ermöglicht. Unsere Publikationen sind international anerkannte Dokumente, die auch in regulatorischen GMP Anforderungen zu finden sind.“

Nimmt die Bedeutung von Isolatoren in der Pharmaindustrie zu und wenn ja warum?

„Isolatoren in der pharmazeutischen Industrie werden weiterhin an Bedeutung gewinnen. Dafür sind zwei Faktoren verantwortlich. Zum einen wächst der Markt für innovative Biotechnologie-Produkte und somit der sterile und aseptische Bereich, um sie herzustellen. Isolatoren werden hier immer häufiger von den Behörden gefordert, da diese Technologie als eine der sichersten in der pharmazeutischen Herstellung gesehen wird. Diese Anforderungen finden sich auch im neuen Draft des Annex 1 des GMP-Leitfadens, der Ende 2017 veröffentlicht wurde. Zum anderen sind viele dieser neuen biotechnologischen Substanzen hochaktiv und hochgefährlich und fordern ein großes Maß an Mitarbeiterschutz. Auch in anderen Bereichen wie der Herstellung von Wirkstoffen und festen Arzneimittel wachsen die Anforderungen an den Mitarbeiterschutz. Hier werden Isolatoren als ein robustes Containment-System gesehen.“

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Wie hat sich die Isolatortechnik/Containment in den letzten Jahren entwickelt und wo wird es Ihrer Meinung nach in Zukunft Innovationen geben?

„Natürlich wird es, wie in anderen Bereichen auch, in der Isolator-Technologie Innovationen geben. Beispielsweise stellen schnelle Produktwechsel hohe Anforderungen an die Reinigung. In der Entwicklung von Isolatoren spielen hier  Design und das geeignete Dekontaminationsverfahren eine große Rolle. Mit unserem „VarioSys“ -System beispielsweise haben wir eine Technologie entwickelt, die es Pharmaunternehmen erlaubt morgens in Vials abzufüllen, mittags in Spritzen und abends aseptische Pulver. Möglich gemacht hat dies auch ein innovatives Verfahren zur Dekontamination mit vernebeltem Wasserstoffperoxid (SKANFOG Lösung). In Zukunft wird der Innenbereich von Isolatoren immer mehr automatisiert und damit werden immer weniger bis hin zu keinen Eingriffen von außen durch Handschuhe mehr benötigt. Dies können zum einen innovative Handhabungssysteme oder Roboter sein.“

Sie gehen in Ihrem Vortrag auf der Cleanzone auch auf die Anforderungen von neuen Pharmaka wie Antibiotika, hochaktiven Zytostatika oder neuen innovativen Produkten wie ADCs (Antibody Drug Conjugates) oder Regenerative Medizin ein? Was heißt das für die Isolatortechnik auch im Hinblick auf die Reinigung?

„Reinigungsanforderungen, speziell von Isolatoren, beschäftigen mich schon seit vielen Jahren, da diese in der Regel als nicht produktberührte Oberflächen angesehen werden. Für die Reinigung von nicht produktberührten Oberflächen gab es bislang jedoch keine Reinigungs-Grenzwerte in Bezug auf den PDE (Permitted Daily Exposure), wie diese von der EMA ( European Medicine Agency) in der Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities seit 2014 gefordert werden.

2015 habe ich hierzu eine internationale Expertengruppe aus GMP Spezialisten sowie Toxikologen und einem GMP Inspektor gegründet, um eine Publikation mit den Reinigungs-Anforderungen auf einer wissenschaftlichen Basis zu beschreiben, sowie auch eine Tabelle für Reinigungsanforderungen für nicht produktberührte Oberflächen in Bezug auf den PDE zu erstellen. Dieses Dokument wurde im November 2017 von der PDA „Parenteral Drug Assoziation“ unter dem Titel „Isolator Surfaces and Contamination Risk to Personnel and Patient“ veröffentlicht.“

Was fasziniert Sie besonders an der Reinraumtechnik?

„Mich fasziniert an der Reinraumtechnik die Verbindung aus geforderter Luftqualität zur sicheren Herstellung eines Arzneimittels mit dem Prozess, den Anforderungen an die Reinigung und die Vermeidung von Kreuz-Kontaminationen sowie dem Schutz des Mitarbeiters und Patienten. Alles in einer Isolator-Lösung. Eine phantastische Welt in der es noch viele neue medizinische Produkte geben wird, die Krankheiten heilen oder verhindern werden, von denen wir heute glauben, dass dies nicht möglich ist. Wer mehr über das Thema wissen möchte, empfehle ich, mir auf LinkedIn zu folgen oder an meinen Vortrag auf der Cleanzone Conference teilzunehmen.“

*Das Interview erscheint auch in der phpro – Prozesstechnik für die Pharmaindustrie/Ausgabe 4.

Keimabtötende Oberflächen, neue Anlagentechnik und innovative Software für eine hygienegerechte und effiziente Arzneimittelherstellung

Nikolaus Ferstl, technischer Leiter an der Uniklinik Regensburg, spricht auf der Cleanzone Conference über „Innovationen in der Reinraumtechnik“ und ihre Bedeutung für den Klinikbetrieb. Erste Einblicke in seinen Vortrag gibt er im Interview.

„Das Uniklinikum Regensburg unterhält Reinräume unter anderem im Bereich der Apotheke, im Jose-Carreras Centrum zur Herstellung von Zelltherapeutika und Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP) sowie in der Transfusionsmedizin.“

Nikolaus Ferstl

In welchen Bereichen unterhält die Uniklinik Regensburg Reinräume?

„Das Uniklinikum Regensburg unterhält Reinräume unter anderem im Bereich der Apotheke, im Jose-Carreras Centrum zur Herstellung von Zelltherapeutika und Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP) sowie in der Transfusionsmedizin.“

Welche Investitionen im Reinraumbereich werden in den nächsten Jahren getätigt?

„In der Reinraumtechnik investieren wir in die Erneuerungen der RLT-Anlagen inklusiv Mess-Steuer-Regeltechnik, um Hygieneanforderungen zu erfüllen und Energiekosten einzusparen. Weiterhin haben wir die Implementierung eines CATO-Projekts begonnen und sind dabei dafür die technischen Voraussetzungen zu schaffen. cato® ist eine Softwaregesamtlösung für die Chemotherapie, die von der langfristigen Therapieplanung über die Therapiebegleitung bis zur Zytostatikaherstellung alle Schritte unterstützt. Modernste Datenbanktechnologie gewährleistet den Einsatz sowohl als Einzelplatzanwendung in kleinen Apotheken als auch in Netzwerken großer Krankenhäuser mit Stationsanbindung.“

Labor

Welche Bedeutung kommt der Reinraumtechnik vor dem Hintergrund der wachsenden Zahl multiresistenter Keime im Klinikbereich zu?

„Der Reinraumtechnik kommt diesbezüglich große Bedeutung zu. Wir versuchen in allen Bereichen eine entsprechende Verbesserung herbeizuführen. Dazu gehören wie bereits erwähnt neue Anlagentechnik, systematische strukturierte Qualitätsverbesserung im Rahmen der Re- Qualifizierungstätigkeiten beziehungsweise Anforderungen, Weiterqualifikation der Mitarbeiter, Erreichung der GMP-Produktionserlaubnis in allen Bereichen auch in der Herstellung im Bereich der Apotheke.“

Ihr Vortrag auf der Cleanzone Conference heißt „Innovationen in der Reinraumtechnik“.  Was sind die Innovationen, die für den Klinikbetrieb besonders wichtig sind und welche weiteren Aspekte werden Sie in Ihrem Vortrag ansprechen?

„Im Klinikbetrieb sind folgende Innovationen wichtig: hygienegerechte und keimabtötende Oberflächen und Materialien aufgrund des hohen und umfangreichen öffentlichen Publikumsverkehrs und die beschriebene CATO-Lösung, weil damit eine große Kostenersparnis einhergeht. Angebrochene Medikamente müssen nicht sofort verworfen werden und können gegebenenfalls für die Zubereitung von Medikamenten anderer Kunden verwendet werden. Weitere Aspekte meines Vortrags werden die aktuellen Änderungen in den Regelwerken und GMP-Guidelines sein. Weiterhin werde ich die Themen Digitalisierung, Reinraumtechnik 4.0 und BIM ansprechen.“

Real-Time-Methoden zur Keimzahlbestimmung gehört die Zukunft

Mikroorganismen stellen die Reinraumbranche vor immer neue Herausforderungen. Auf der Cleanzone Conference 2018 spricht Dr. Christian Raiss, Leiter Prüflabor und Krankenhaushygiene am Hygiene-Institut AYSID, über neue Methoden der Keimzahlbestimmung. Im Interview gibt er erste Einblicke.

„Als Leiter der Krankenhaushygiene und des Labors unterliegt mir die Verantwortung der normen- und QM-konformen Messdurchführung und Probenauswertung, sowie auch die fachliche Beratung bei der Planung und Umsetzung von Bauvorhaben unter hygienischen Gesichtspunkten.“

Dr. Christian Raiss

Herr Dr. Raiss, Sie sind Leiter Prüflabor und Krankenhaushygiene am Hygiene-Institut AYSID. Mit welchen Anfragen/Prüfungen haben Sie täglich zu tun?

„In unserem Hygieneinstitut sind wir zum einen selbst vor Ort aktiv bei Hygienekontrollen und Messungen im Reinraum und Krankenhaus. Zum anderen gliedert sich an unser Institut ein DAkkS-akkreditiertes mikrobiologisches Prüflabor. Als Leiter der Krankenhaushygiene und des Labors unterliegt mir die Verantwortung der normen- und QM-konformen Messdurchführung und Probenauswertung, sowie auch die fachliche Beratung bei der Planung und Umsetzung von Bauvorhaben unter hygienischen Gesichtspunkten.“

Welche Themen werden Sie auf der Cleanzone Conference ansprechen?

„Mich fasziniert immer wieder, wie Mikroorganismen es schaffen, in reinste Bereiche vorzudringen – und zu überleben. Selbst die NASA findet und kämpft in ihren Reinräumen gegen hygiene-resistente, extrem anspruchslose Bakterien. Diesen Mikroorganismen, seien es Bakterien oder Schimmelpilze, auf der Spur zu sein, sie zu identifizieren und zu beseitigen ist ein spannender Job und stellt mich immer wieder vor neue Herausforderungen. Auf der Cleanzone werde ich unter anderem Tipps geben, wie Unternehmen ihren Reinraum durch ein angepasstes Hygienemanagement keimfrei halten und eine Kontamination bekämpfen können.“

Keime

Was fasziniert Sie an der Reinraum- und Hygienetechnik? Welche Innovationen in Bezug auf die Keimzahlmessung/Reinraumtechnik erwarten Sie in nächsten Jahren?

„Ich versuche mich technisch und methodisch auf dem neuesten Stand zu halten. Real-Time-Methoden werden in Zukunft wohl eine große Rolle spielen. Ich selbst bin fasziniert von Bio-Mikrochips, die teils auch vor Ort direkt -real-time- verwendet werden können, und unmittelbar ein Ergebnis liefern, ohne Material ins Labor zu versenden. Da ich selber an solchen Chips gearbeitet habe, weiß ich aber auch, dass es leider noch dauern wird, bis diese Innovationen in einem preislich angemessen Rahmen herzustellen sind. Auf diese und weitere Themen, wie zum Beispiel neue Methoden bei der Keimzahlbestimmung, werde ich ausführlicher in meinem Vortrag eingehen.“

Rein in den Körper

Reinräume

Mikrobiologische Verunreinigungen stellen die hauptsächliche Herausforderung für Herstellungsprozesse in den Life-sciences dar. Biolumineszenzbasierte Verfahren könnten luftgetragene Keime in Zukunft schneller erfassen helfen – bis zum Echtzeit-Monitoring. Aber auch partikuläre Verunreinigungen erhalten aktuell eine größere Bedeutung.

In Reinräumen in der Medizin, der pharmazeutischen Herstellung und der Medizintechnik gilt es, viele Anforderungen zusammenbringen: je nach den speziellen Gegebenheiten zum Beispiel. Dabei lässt sich das folgende „Ranking“ aufstellen: Medizinprodukte werden typischerweise in einer Umgebung der Reinraumklasse D hergestellt und dann sterilisiert, Arzneimittel, die später sterilisiert werden, in einer Klasse C. Eine keimfreie bzw. aseptische Abfüllung erfordert die Reinraumklasse A; dieser Bereich wiederum muss, nach dem „Zwiebelschalenprinzip“, von einem Reinraum der Klasse B umgeben sein.

Zwei Hauptkriterien für eine reine Umgebung

Jedes Reinraumsystem wird dem jeweiligen Prozess angepasst. So kann etwa unter reinen Werkbänken gearbeitet werden. Hier wird die gewünschte Reinheit unter anderem dank horizontaler oder vertikaler, laminarer Strömung von filtrierter Luft erzielt. Oder man arbeitet mit Handschuhen in einem Isolator (hermetisch abgeschlossene „Glove-box“), füllt dort steril an Ampullenabfüllstraßen ab oder kombiniert beides zu einem Isolator mit verschiedenen Füllmodulen.

Die beiden Reinheits-Kriterien sind die Einhaltung der maximalen Partikelkonzentration und der maximalen Keimzahl, genauer: der Anzahl von koloniebildenden Einheiten (KbE). Letzteres hat im Bereich Medizin, Pharma, Biotech eine deutlich größere Bedeutung als zum Beispiel in Reinräumen der Halbleiterherstellung. Der KbE-Wert wird klassischerweise durch Auszählen der koloniebildenden Einheiten nach Kultivierung einer Probe in einem Kulturmedium-Gel (i.d.R. Agarplatte) ermittelt.

Agarplatten und fluoreszenzgestützte Luftkeimdetektion

Zur Erfassung von Keimen auf feinsten Partikeln in der Luft (airborne microbial contamination) eignen sich insbesondere Luftkeimsammler. Sie sammeln die Bakterien und Pilze aus der Raumluft auf Filtern oder direkt auf Agarplatten. Die Bebrütung der Platten bzw. Filter auf Platten erfordert allerdings bis zu fünf Tage, bis das Wachstum visuell erkennbar wird. In dieser Zeit kann viel passiert sein! Gegebenenfalls müssen im Nachhinein ganze Chargen verworfen werden. Darum haben einige Forscher bereits Verfahren entwickelt, um fluoreszierende Moleküle, die möglicherweise mit der Anwesenheit von Mikroorganismen in Zusammenhang stehen, sofort zu identifizieren.

„Es gibt heute Systeme, die Zellwandbestandteile von Bakterien und Pilzen in Echtzeit über Fluoreszenzeffekte identifizieren“, erläutert Dr. Martin Klingmüller, Quality Manager bei der PNS GmbH, Melsungen, einem Spezialisten für patientenindividuelle Ernährungslösungen für die parenterale Anwendung. „Diese Systeme unterscheiden aber bislang nicht zwischen lebensfähigen und nicht lebensfähigen Bruchstücken und können daher die regulatorisch geforderte Keimzahlprüfung nicht ersetzen.“ Für die Zukunft sind auf diesem Gebiet weitere Annäherungen der Echtzeit-Messverfahren an den „Pharma-Standard“ zu erwarten.

Der Clou der betreffenden Verfahren: Bei einem konventionellen optischen Partikelzähler nutzt man üblicherweise „nur“ die Streuung roten Laserlichts an den Partikeln (sog. Mie-Streuung/engl.: Mie scattering) und leitet daraus sowohl die Partikelkonzentration als auch die Partikelgrößenverteilung ab. Bei den fluoreszenzbasierten Verfahren arbeitet man mit einem blauen Laser; enthalten die Partikel fluoreszierende Moleküle, so absorbieren diese einen Teil des Laser-Lichts und emittieren es bei einer höheren Wellenlänge. Die Auswertung ist komplex, denn sowohl das gestreute Licht als auch das Fluoreszenz-Signal müssen herausgefiltert und ihre Intensitäten bestimmt werden, um eine Einschätzung über die Lebensfähigkeit etwaiger Mikroorganismen auf Partikeln abgeben zu können.

Medizintechnik
Quelle: Pall

Für wärmeempfindliche Wirkstoffe und Transplantate

Die aseptische Herstellung ist immer dann besonders wichtig, wenn bei thermolabilen Produkten (z.B. pharmazeutische Wirkstoffe) keine Endsterilisation durch Erhitzen erfolgen kann. Um den Eintrag von Umgebungskeimen zu verhindern, muss das Herstellungsumfeld dann praktisch frei von Keimen sein. Dies wird durch geeignete Desinfektion der Umgebung, sterile Hilfsmittel und Umströmung mit maximal filtrierter Luft erreicht (Klasse A nach EU-GMP).

Verschärfte Anforderungen kann die personalisierte Medizin stellen – ein Top-Thema der diesjährigen Cleanzone. Das betrifft unter anderem autologe Gewebetransplantate; ein Beispiel aus dem „Tissue Engineering“ lässt sich folgendermaßen zusammenfassen: Patienteneigene Knorpelzellen sollen in patienteneigenem Serum vermehrt werden, um ein Knorpelzellentransplantat zum Ersatz verlorengegangenen Gewebes im Kniegelenk zu erhalten. Die Handhabung des thermolabilen Transplantats erfolgt in einem Isolator der Reinraumklasse A. Dabei ermöglicht es ein patentiertes Verfahren, den Handschuhwechsel bei laufendem Betrieb vom Außenraum her durchzuführen – auch aus wirtschaftlicher Perspektive ein entscheidendes Plus. Und auf Antibiotika und Wachstumsfaktoren kann bei dieser Art der Knorpelzüchtung verzichtet werden.

Partikel bei patientennahen Medizinprodukten im Fokus

Neben mikrobiologischen Kontaminationen rücken auch partikuläre Verunreinigungen immer mehr in den Fokus. „In der Medizintechnik gewinnen sie zurzeit eine höhere Bedeutung“, stellt Guido Kreck, Fraunhofer-Institut für Produktionstechnik und Automatisierung, fest. „Partikel können, wenn sie beispielsweise über die Verabreichung einer Injektionslösung in den Blutkreislauf gelangen, Thrombosen verursachen.“ Zudem fordert die aktuell gültige Version der DIN EN ISO 13485 mittlerweile auch, dass für sterile Medizinprodukte Partikel-Verunreinigungen betrachtet werden müssen. „In den letzten Jahren bekommen wir daher auch vermehrt am IPA Anfragen, wie mit solchen pauschalen Forderungen in der Praxis umzugehen ist“, stellt Kreck fest.

Ein weiteres Beispiel stellen Implantate dar, beispielsweise Zahn- oder Hüftimplantate aus Titan: Die aufgeraute Oberfläche soll die Verwachsung mit dem Knochen, die sogenannte Osseointegration, ermöglichen. Da an der Grenzfläche von Implantat und Knochen ein intensiver Kontakt mit menschlichem Gewebe hergestellt wird, darf das Produkt keine mikrobiologischen, partikulären oder auch chemisch-filmischen Verunreinigungen aufweisen, zum Beispiel Rückstände von Betriebshilfsstoffen.

Im Rahmen des Herstellungsprozesses von Medizinprodukten gilt es daher, ein sinnvolles und angepasstes Reinheitskonzept zu etablieren, das die Fertigungsumgebung (Reinraum, Sauberraum, konventionelle Fertigung etc.), die Reinigung, den Fertigungsprozess, das Personal und die Logistik berücksichtigt.

Reinraumtechnik: Schlüsselelement für moderne Medizintechnik

Medizintechnik und Reinraum sind zwei Seiten einer Medaille. Im Interview spricht Professor Burkhard Stolz, Studiengangsleiter und Studienfachberater für Medizintechnik an der ostbayerischen technischen Hochschule Amberg-Weiden über die Bedeutung der Reinraumtechnik für sein Fachgebiet.

„Die Reinraumtechnik ist ja in der Medizin- und Pharmatechnik eine etablierte Produktionsumgebung, die für eine Vielzahl von Produkten unerlässlich ist.“

Professor Burkhard Stolz

Herr Stolz, Sie sind Leiter des Studiengangs für Medizintechnik. Welchen Stellenwert nimmt die Reinraumtechnik im Studiengang ein?

„Die Reinraumtechnik ist ja in der Medizin- und Pharmatechnik eine etablierte Produktionsumgebung, die für eine Vielzahl von Produkten unerlässlich ist. Vor diesem Hintergrund ist sowohl im Bachelor- als auch in unserem Masterstudiengang die Reinraumtechnik ein wichtiges Thema. Da wir an der OTH Amberg-Weiden am Campus Weiden einen  Reinraum der ISO-Klasse 7 betreiben, können wir unseren Studierenden nicht nur die Technik erläutern sondern diese auch "live" vermitteln. Schon im Bachelorstudiengang nutzen wir diese Möglichkeit für ein Praktikum im Reinraum. Im Masterprogramm ist die Reinraumtechnik ein eigenes Modul, welches sowohl theoretische als auch praktische Elemente aufweist.“

Medizintechnik

Vor welchen großen Herausforderungen steht die moderne Medizintechnik und welche Rolle spielt die Reinraumtechnik dabei?

„Die regulatorischen und qualitativen Anforderungen an Medizinprodukte werden weiter zunehmen, auf der Seite der Produktsicherheit wird also die Reinraumtechnik ein Schlüsselelement sein.  Da diese besondere Produktionsumgebung kostenintensiv ist, werden Maßnahmen zur Energieeinsparung im Fokus stehen. Weiterhin werden natürlich auch Menschen im Reinraum tätig sein. Hier spielt einerseits die Qualifikation der Mitarbeiter eine große Rolle, aber auch die Umgebung an sich. Es wird darum gehen die Arbeit im Reinraum attraktiv zu gestalten - durch ansprechendere Räumlichkeiten und bessere Ausbildungen in allen Bereichen.“


Die Hochschule Amberg-Weiden war schon mehrmals Aussteller auf der Cleanzone? Was schätzen Sie an der Fachmesse?

„Die Cleanzone ist zwischenzeitlich ein etablierter, internationaler Branchentreff in zentraler Lage, der sehr gut in die Kalender der Besucher passt. Das stimmige Konzept aus Messe, Fachvorträgen und unterschiedlichen Kommunikationsbereichen finde ich sehr überzeugend - sowohl für etablierte Unternehmen als auch für Neueinsteiger in die Reinraumtechnik. Zudem schätzen wir die professionelle Planung und Umsetzung der Veranstaltung und den guten Kontakt zum Messeteam.“

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